Resumen

Toxicidad reproductiva

Un xenobiótico puede influenciar el desarrollo antes de la preconcepción, la implantación o durante el estado embrionario, fetal o neonatal. La susceptibilidad del conceptus, la extensión de la exposición (concentración y duración), la reversibilidad de la injuria y la medición del efecto, influencian la consecuencia de la exposición.

Los efectos adversos pueden resultar de la acción directa sobre sitios blanco en el sistema reproductivo, o indirectamente en otros procesos anatómicos o fisiológicos involucrados en la diferenciación estructural del desarrollo o con la biotransformación y eliminación del xenobiótico.

Los principios que gobiernan la absorción, distribución, biotransformación y excreción de xenobióticos aplican a la exposición del sistema reproductivo.

La barrera sangre-testicular es la barrera fisiológica menos permeable para la protección de los tejidos reproductivos, de la distribución de los xenobióticos. Ni los epidídimos, ni los ovarios tienen barreras protectoras especializadas y las gónadas poseen actividad biotransformatoria. Los xenobióticos atraviesan la placenta, pero la biotransformación fetal y placentaria pueden ser importantes para proteger al conceptus de adversidades asociadas con xenobióticos.

La susceptibilidad del conceptus a la injuria causada por un xenobiótico y la naturaleza de la misma, varía según el tiempo de exposición. Los embriones preimplantados en otras especies son más propensos a morir por la injuria ocasionada por dosis suficientes de un químico, pero muy raramente a la teratogenicidad. La embrioletalidad usualmente culmina en la reabsorción del conceptus y el retorno al estro. Las yeguas preñadas saludables pueden exhibir estro; es importante revisar estas yeguas mediante palpación y/o ultrasonografía para diagnosticar su estado reproductivo. Entre las especies domésticas, las yeguas experimentan la mas alta incidencia (30 – 40%) de reabsorción embrionaria; los xenobióticos pueden ser incluidos legítimamente en la lista de diagnósticos diferenciales para la muerte embrionaria temprana, pero, para acusar científicamente al xenobiótico de ser la causa, la incidencia de muerte embrionaria temprana en una población de yeguas, todas tratadas con xenobióticos, se aproxima al 50%.

Desarrollo de la adversidad

Para ser considerado teratogénico, un químico debe incrementar significativamente la ocurrencia de anormalidades estructurales o funcionales en la progenie una vez es administrado a uno de los padres antes de la concepción, durante la preñez o directamente en el organismo en desarrollo. Para ser considerado un tóxico del desarrollo, un xenobiótico debe producir efectos adversos en el conceptus a exposiciones que no son tóxicas para la madre. El retaso en el crecimiento fetal se mide por la distancia que hay de la corona a la grupa y el peso de la cría viva. Estos datos son aplicados a los potros y pueden ser usados clínicamente. Debido a que estos datos pueden ser afectados por muchos factores, se debe tener una gran cantidad de información para poder emplearla y que ésta sea confiable y al mismo tiempo ser utilizada en la práctica.

La organogenésis en los potros se completa en el momento de la implantación vesicular, edad gestacional exacta en la que el conceptus o la madre es expuesta a la influencia fuerte de un agente teratogénico, lo cual el patrón final o expectro de malformaciones que se manifiestan finalmente en el potro. Una fase crítica puede ser tan corto como 2 días o tan largo como la duración completa de la organogénesis. La falta de conocimiento de los procesos celulares y/ o moleculares asociados con la diferenciación embrionaria probablemente determinan la susceptibilidad individual de los órganos a los teratógenos. La incidencia y tipos de ocurrencia de malformaciones congénitas en potros son marcadamente diferentes a los de otras especies.

La raza en la que se mencionan con mayor frecuencia (pura sangre), se debe a que fue la población mas examinada. Si ésta información es aplicable a la población global de caballos sanos y no hay predisposición de acuerdo a la raza que varíe ésta incidencia, se puede esperar ver en los reportes estadísticos datos de malformaciones. Si un xenobiótico es aplicado a 1000 yeguas saludables en el momento de la organogénesis de un órgano determinado, se puede considerar que afecta significativamente la incidencia espontánea de un defecto por que lo incrementa por ej: si la incidencia espontánea de un defecto es de 1 en 10.000 nacimientos, la incidencia debe incrementarse a 3 en 10.000 para ser considerado significativamente diferente debido al xenobiótico.

Los reportes que sustenten qué agentes infecciosos son los causantes de malformaciones en potros son deficientes, pero los cambios fisiopatológicos asociados a alguna enfermedad durante la organogénesis puede contribuir a la presentación de malformaciones. Si una yegua preñada enferma se trata con xenobióticos y se presenta un nacimiento donde el potro tiene una malformación congénita, no es posible separar la contribución de cada uno a dicha malformación.

Los glucocorticoides se sabe han inducido la presentación de paladar hendido en animales de laboratorio. No se conoce el mecanismo exacto por el cual los glucocorticoides ocasionan paladar hendido. La suplementación dietética o la alimentación forzada, han sido utilizadas para reducir la incidencia de paladar hendido debido a los glucocorticodes o tranquilizantes en animales de laboratorio, ya que la privación de la toma de nutrientes o la hipoxemia han sido identificados como causantes de ésta malformación congénita en especies susceptibles. La incidencia de enfermedades como anorexia, caquexia, o hipoxemia en yeguas preñadas, puede incrementar la presentación de malformaciones congénitas (paladar hendido principalmente) en potros. Cualquiera de los tratamientos de soporte básico pueden ser percibidos como causantes de un defecto congénito, cuando en realidad la fisiopatología asociada a la enfermedad puede haber sido la causa.

Los efectos adversos de los xenobióticos en los periodos perinatales (fetal y neonatal) usualmente manifiestan anormalidades en la histogénesis y/o maduración funcional y el crecimiento (retraso del crecimiento, desordenes funcionales, carcinogenésis transplacentaria). Algunos investigadores hablan de que la carcinogenesis y la teratogénesis son respuestas graduales a las injurias en el feto y el embrión.

El criptorquidismo es una de las anormalidades perinatales mas comunes en potros. Este es el resultado de varias anormalidades en un proceso normal de formación testicular, migración y posicionamiento que se inicia a nivel embrionario pero no termina sino con el neonato o a la edad del destete. La complejidad de cada uno de estos procesos fisiológicos hace igualmente difícil determinar inequívocamente que un xenobiótico fue la causa en un potro determinado.

El déficit funcional o las anormalidades perinatales inducidas pueden no manifestarse hasta tarde en la vida (post-destete o en entrenamiento); un caballo problema simplemente puede estar mostrando signos de problemas del desarrollo ocasionados por una injuria perinatal, embrionaria o fetal.

Efectos gestacionales tardíos

El uso de medicación en los últimos meses de la gestación preocupa acerca de qué puede afectar el mantenimiento de la preñez hasta el término de la misma. Fuerte evidencia indica que los glucocorticoides no tienen efectos (fisiológicos o farmacológicos) en yeguas parturientas. Aunque los agonistas a 2 – adrenoreceptor se citan como causantes de partos prematuros en vacas, estos efectos no se producen en yeguas. La Detomidina, un a 2 – adrenoreceptor administrado repetidamente en los últimos 4 meses de la gestación o durante toda la gestación, no ocasiona problemas en las yeguas.

Los anestésicos generales pueden inducir cambios hemodinámicos en la yegua y en algunas instancias esos cambios pueden ocasionar alteraciones en el fluido y la oxigenación de la sangre al feto.

La palpación intraabdominal y extrauterina del feto causa producción endógena de la prostaglandina f2 a, pero a niveles muy bajos que no ocasionan problemas en el feto; como las prostaglandinas inducen el parto en yeguas, si se administra NSAIDs con tiempo suficiente a la ocurrencia de cualquier evento que pueda estimular la producción de prostaglandinas, puede proteger al feto y a la yegua de un parto prematuro. Los potros nacidos de yeguas que han recibido fenilbutazona por más de 20 días previos al parto, tienen cantidades significativas de fenilbutazona y oxifenbutazona en plasma hasta 48 horas post-parto y no se han notado efectos adversos.

Evaluación de la función reproductiva

Muchos factores influencian la respuesta a xenobióticos, incluidos la rata materna de metabolismo, estado de desarrollo del conceptus, la concentración y naturaleza química de la droga. Algunos xenobióticos aumentan sus efectos adversos solo en combinación con otros factores como genética, privación de la nutrición a la yegua, problemas fisiológicos de la yegua, otros químicos o agentes infecciosos. Un punto critico es la consideración de la etapa gestacional en la que se da la exposición al xenobiótico. La formación de un órgano o un tejido no puede ser alterada excepto durante la organogénesis. Subsiguiente a la formación, el desarrollo y función de ese órgano o tejido puede ser interrumpido, pero eso si conociendo la naturaleza de la afección, formación estructural, desarrollo estructural o anormalidades funcionales.

Las técnicas invasivas y no invasivas son las más usadas para evaluar la toxicidad. La técnicas no invasivas incluyen diámetro testicular, evaluación seminal, fertilidad y evaluación hormonal. Los métodos invasivos como biopsias pueden ser considerados no muy confiables, pero su información es para tener en cuenta. La evaluación bioquímica de los componentes del semen, como la función del mismo puede ser de utilidad para evaluar los efectos de las drogas en la producción seminal.

La oogénesis, ovulación, expresión de estro, coito, transporte de gametos y zigoto, fertilización o implantación del conceptus, son sitios potenciales para la interferencia por los xenobióticos.

CONCLUSIÓN

Los tratamientos son necesarios de aplicar, pero se debe tener en cuenta el estado gestacional de la yegua y el mínimo riesgo de afectar el conceptus. De todas maneras, no es aconsejable retirar un tratamiento por mínimo que sea si se tiene algún riesgo, ya que los tratamientos son uno de los muchos factores que van a influenciar el potencial de sobrevivencia y la condición del conceptus. El retirar un tratamiento indicado puede ser de mayor riesgo tanto para la yegua como para el conceptus, por que si se pierde la yegua muy seguramente se va a perder el conceptus.

Los especialistas deberían considerar las propiedades generales de los probióticos y la terapia probiótica cuando escogen y prescriben preparaciones probióticas.

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